Leonard e Sheldon são físicos brilhantes que entendem como o universo funciona. Mas nada dessa inteligência ajuda os dois a interagir com as pessoas. Tudo isso começa a mudar quando uma jovem bela e liberal chamada Penny se muda para o apartamento ao lado.

Sheldon, o colega de quarto de Leonard, contenta-se a passar as noites jogando com os amigos socialmente disfuncionais dos dois, os cientistas Wolowitz e Koothrappali. Mas Leonard vê em Penny todo um novo universo de possibilidades... incluindo o amor.