Buono nasceu e cresceu no Bronx, em uma família de classe média. Ainda adolescente, participou de sua primeira peça de teatro chamada "Spook House", de Harvey Fierstein, apesar da pouca experiência com atuações. Se formou em 1993 na Universidade Columbia em inglês e ciência política. Conseguiu se formar em apenas três anos.

A carreira de Buono continuou em algumas peças da Broadway e Off-Broadway, até começar a ser convidada para participar de alguns filmes. Seu primeiro filme foi Waterland (1992), quando contracenou com Ethan Hawke e Jeremy Irons. Depois, participou de vários filmes em papéis secundários, como Chutney Popcorn (1999), Happy Accidents (2000), Next Stop Wonderland (1998) e Two Ninas (1999). Seu papel mais famoso em filmes foi como Edith Banner em Hulk (2003).
Além de atriz, Buono também escreveu e dirigiu o filme Baggage (1997), estrelado por Liev Schreiber. Também co-dirigiu o filme When The Cat´s Away com Brad Anderson, além de fazer um acordo com a Miramax filmes para uma adaptação de um dos trabalhos de F. Scott Fitzgerald. Recentemente, Cara Buono participou da última temporada da série televisiva Third Watch no papel de Grace Foster, uma paramédica cabeça-dura com um forte ego e impressionante habilidade.