Lewis apareceu na produção Hamlet, de Jonathan Kent, interptetando Laertes ao lado Ralph Fiennes que interpretou Hamlet. Esta produção foi vista por Steven Spielberg, que posteriormente chamou Lewis para interpretar Richard Winters na minissérie Band of Brothers, o seu primeiro papel que exigiu um sotaque americano.

Indicado ao Globo de ouro em 2002 por Band of Brothers. Em 2003, participou do filme O Apanhador de Sonhos, baseado na obra Dreamcatcher de Stephen King, onde interpretou o papel de Gary "Jonesy" Jones.

Em fevereiro de 2006, tornou-se embaixador da justiça no comércio de Christian Aid, uma organização de caridade do Reino Unido. Ainda naquele ano, ele também apareceu no drama de Stephen Poliakoff entitulado Friends and Crocodiles. Também em 2006, ele jogou pela Inglaterra num evento chamado Soccer Aid ocorrido no final de maio daquele ano, e participou do All Star Cup, evento de golfe realizado na Europa no final de agosto, ambos mostrados na ITV.

Em 2008, Lewis estrelou como o personagem principal na série americana Life na NBC. Ele interpreta um policial acusado de assassinato e mantido na prisão por 12 anos de 1995 a 2007 antes de ser exonerado. O espetáculo estreou nos Estados Unidos em 26 de setembro de 2007. No ano seguinte, ele apareceu no papel principal em um filme intitulado The Baker, dirigido por seu irmão, Gareth Lewis, e assumiu o papel de apoio de Rizza em The Escapist, que ele também ajudou a produzir.

Interpretou em 2013 o Senhor Capuleto na adaptação de Romeu e Julieta e o Sargento Brody em Homeland, pelo qual levou o Globo de Ouro de melhor ator em série de drama, Damian também faturou um Emmy de melhor atuação em série de TV pela mesma série.