É uma atriz norte americana que trabalha quer no meio do cinema quer na televisão. É conhecida especialmente pelo seu papel de Piper Halliwell na série Charmed. Holly foi também uma das produtoras da série.

A mãe de Holly é Lauralei Combs, tinha apenas 14 anos quando ficou grávida. Seus pais se casaram, mas se divorciaram dois anos mais tarde. Aos 8 anos, Holly mudou-se com sua mãe para Nova York e começou a cursar Arte Dramática na Professional Children's School. Aos 10 anos, fez seus primeiros comerciais e fotos publicitárias e, aos 12, participou do filme "Prisioneiros de um Sonho" (Walls of Glass, 1985), ao lado de sua mãe, Lauralei Combs. Em 1988, interpretou um pequeno papel em "Amores em Conflito" (Sweet Hearts Dance), ao lado de Susan Sarandon e Don Johnson. Em 1989, fez uma pequena participação, como Jenny, no filme "Nascido em 4 de Julho" (Born on the Fourth of July), ao lado de Tom Cruise. Neste mesmo ano, participou de "Contos de Nova York" (New York Stories), dirigido e escrito por Woody Allen.

Em seguida, vieram: "Dr. Giggles" (1992), "Simples Desejos" (Simple Men, 1992), "A Perfect Stranger" (1994), "Traição Entre Amigos" (A Reason to Believe, 1995), "Pecados do Silêncio" (Sins of Silence, 1996), entre outros. Em 1997, participou dos filmes "Love's Deadly Triangle:The Texas Cadet Murder" e "Cenas de um Assassinato" (Out Mother's Murder), ambos baseados em fatos reais.

Apesar de todas estas participações, Holly Marie Combs conquistou fama internacional através da premiadíssima série "Picket Fences" (1992-1996). Ao todo foram 14 Emmys nos 4 anos de exibição. Por seu papel como Kimberly Brock recebeu duas indicações para o SAG Awards (Screen Actor's Guild), juntamente com o elenco da série na categoria Melhor Atuação Conjunta em Série de Drama.
Em 1998, Holly recebeu a notícia que ela tinha ganho um papel importante em Charmed, uma série de Aaron Spelling, enquanto visitava a amiga Shannen Doherty, que também atuava na série como Prue Halliwell. Holly fazia o papel da meiga e inteligente Piper Halliwell, uma talentosa estudante de culinária que desenvolveu o poder de imobilização molecular (paralisar coisas, inclusive o tempo), e mais tarde o de explodi las (através de aceleração molecular).

Divorciada do ator Bryan Smith (com quem foi casada de 1993 a 1997). Em 2004 casou-se com David W. Donoho, que também fazia parte da equipe de Charmed. Juntos tiveram três filhos: Finley Arthur Donoho (2004), Riley Edward Donoho (2006) e Kelley James Donoho (2009). Em alguns momentos durante Charmed, pode-se até notar sua gravidez.