Quando mais jovem, Matthew Fox viveu em várias partes dos país. Seus pais criaram gado longhorn (uma espécie com chifres longos) e cavalos, além de plantarem cevada para a cerveja Coors na cidade de Crowheart, Wyoming.
Ele entrou para a escola de ensino médio Wind River e fez pós-graduação na Deerfield Academy em Massachusetts. Logo após, Fox entrou para a Universidade Columbia, onde ele jogou futebol americano e se formou em economia com o intuito de trabalhar em Wall Street. A mãe de sua namorada era agente de modelos e foi quem o convenceu de tentar seguir essa carreira, isso o levou a fazer alguns comerciais de TV. Não muito depois, ele já estava convencido que essa seria a sua carreira. Então, Matthew dedicou-se a estudar atuação por dois anos na The School for Film and Television em Nova York. O primeiro passo de Fox para a fama foi com o papel de Charlie Salinger, o irmão mais velho, em O Quinteto (Party of Five). Fox também atuou na série Wings como participação especial em algumas partes. Ele casou-se com Margherita Ronchi em 1992. Eles têm dois filhos, Kyle e Byron.

Em 2 de Dezembro de 2006, Matthew apresentou o o show de comédia da NBC, Saturday Night Live com os músicos convidados do Tenacious D.
Matthew co-estrelou o filme da Warner Bros " Somos Marshall", sobre o acidente de avião em 1970 que tirou a vida de quase todo o time de futebol americano da Universidade Marshall. Ele fez o papel do treinador Red Dawson, rival de Matthew McConaughey. A data de lançamento foi em 22 de Dezembro de 2006. Ele também fez um papel no filme "Ponto de Vista", no ano de 2007, sobre a tentativa de assassinato do presidente sendo vista por cinco diferentes perspectivas. Ele irá estrelar como os rivais de Dennis Quaid e Shelby Fenner.

Matthew Fox é mais conhecido por ter sido o protagonista Jack da série "Lost", de J.J. Abrams.