Mistério de Anubis acompanha a rotina de oito amigos, alunos de um colégio interno inglês que tentam solucionar um mistério escondido dentro da escola. A trama começa quando Nina Martin (Nathalia Ramos) chega dos Estados Unidos, animada e bastante ansiosa por ingressar num colégio novo. Ela está inscrita para morar lá também, mas fica com receio dos mitos e lendas a respeito de um deus egípcio que ronda o internato.
Para piorar, o sumiço sem explicação de uma das alunas, Joy (Klariza Kayton), complica as coisas para o lado de Nina. O sumiço da garota ocorre no mesmo dia em que Nina entra no colégio, e Patricia (Jade Ramsey) – melhor amiga de Joy – começa a suspeitar da nova aluna. Essa situação piora quando um recado de Joy aparece no espelho do banheiro.