Sua carreira tem início em 1987 quando participa do filme A Hora do Pesadelo 3 - Os Guerreiros dos Sonhos (A Nightmare on Elm Street 3: Dream Warriors, 1987), em seguida faz parte do elenco de Gatinhas Espertas (Pretty Smart, 1987) e Decisão Final (Daddy, 1987). Após essa sequência inicial, Arquette mantém-se trabalhando em diversas produções, com destaque para A Casa de Kate é um Caso (Far North, 1988). Já, no início da década de 90, participa de séries de TV como CBS Schoolbreak Special, 1984-1996; thirtysomething, 1987-1991 e The Outsiders, 1991.

Na primeira metade da década de noventa, desenvolve um ritmo intenso de trabalho, ao fazer parte de, ao menos, três produções por ano, com destaque para Rollerboys - A Nova Geração de Guerreiros (Prayer of the Rollerboys, 1990), Unidos Pelo Sangue (The Indian Runner, 1991), dirigido por Sean Penn, e Linda E Selvagem (Wildflower, 1991), dirigido por Diane Keaton. Com isso, começa a ganhar destaque em filmes um pouco maiores como em Ethan Frome - Um amor para sempre (Ethan Frome, 1993), com Liam Neeson, Amor à Queima Roupa (True Romance, 1993), dirigido por Tonny Scott, com participação de Christian Slater e Dennis Hopper e Ed Wood (Ed Wood, 1994), dirigido por Tim Burton, com Johnny Depp e Martin Landau.

Seus próximos projetos garantem um novo range de possibilidades com diretores e atores conhecidos, iniciando com Procurando Encrenca (Flirting with Disaster, 1996), com direção de David O. Russell, The Secret Agente, 1996; com Christian Bale, Estrada Perdida (Lost Highway, 1997), dirigido por David Lynch, e O Principal Suspeito (Nightwatch, 1997), com Ewan McGregor e Josh Brolin. Os trabalhos seguintes a mantêm em evidência, com participações em produções como Terra de Paixões (The Hi-Lo Country, 1998), dirigido por Stephen Frears, um de seus sucessos de público, Stigmata (Stigmata, 1999) e Vivendo no Limite (Bringing Out the Dead, 1999), dirigido por Martin Scorsese, com Nicolas Cage.

Seu primeiro filme da década de 2000 é Natureza Quase Humana (Human Nature, 2001), dirigido por Michel Gondry, seguido por O Mistério dos Escavadores (Holes, 2003), com Shia LaBeouf, Sigourney Weaver e Jon Voight, e Na Ponta dos Pés (Tiptoes, 2003), com Gary Oldman, Peter Dinklage e Matthew McConaughey.

Em 2005 inicia sua participação mais bem-sucedida, até àquele momento, como a personagem principal da série A Paranormal (Medium, 2005-2011), na qual também dirigiu e produziu alguns episódios e recebeu três indicações ao Globo de Ouro na categoria de Melhor Atriz em Série Dramática e ganhou um Emmy na categoria de Melhor Atriz em Série Dramática.

Os filmes nos quais participa durante o período da série não alcançam grande repercussão, os destaques ficam por conta de Nação Fast Food: Uma Rede de Corrupção (Fast Food Nation, 2006) e As Loucuras de Charlie (A Glimpse Inside the Mind of Charles Swan III, 2012), dirigido por Roman Coppola, com Bill Murray no elenco. Em 2013 retorna para as séries de TV onde consegue destacar-se novamente ao participar de Boardwalk Empire (Boardwalk Empire, 2010-2014). No entanto, o grande papel da sua vida chega com o projeto do diretor Richard Linklater, Boyhood: Da Infância à Juventude (Boyhood, 2014), produção realizada ao longo de 12 anos e que garante a Arquette seu primeiro Globo de Ouro e seu primeiro Oscar na categoria de Melhor Atriz Coadjuvante.

Entre seus trabalhos posteriores estão The Wannabe, 2014; Electric Slide, 2014 e o retorno à TV com a série CSI: Cyber, 2015-.

Filhos: Harlow Olivia Calliope Jane, Enzo Rossi
Irmãos: Rosanna Arquette, Alexis Arquette, David Arquette, Richmond Arquette
Cônjuge: Thomas Jane (de 2006 a 2011), Nicolas Cage (de 1995 a 2001)
Pais: Lewis Arquette, Brenda Denaut