Wesley nasceu em New Brunswick, New Jersey. Os seus pais são polacos, Thomas e Agnieszka Wasilewski, e cresceu em Marlboro Township, New Jersey. Ele tem uma irmã mais velha, Monika e duas irmãs mais novas. Julia e Leah. Para além do Inglês, ele também sabe falar em Polaco, depois de ter passado quatro meses, por ano na Polónia até aos 16 anos.

Wesley participou na Christian Academy Brothers em Lincroft, New Jersey e na Marlboro High School num período durante os anos do ensino médio. Durante o seu primeiro ano no colégio, Wesley estava no elenco da novela Guiding Light como personagem Max Nickerson. Ele foi transferido da Marlboro High School para a Lakewood Prep School, em Howell, New Jersey, porque a escola foi capaz de ajustar a sua agenda de atuação.

Graduou-se lá em 2000 e, em seguida, começou a faculdade na Universidade de Rutgers, em New Jersey mas saiu depois de um semestre, com o apoio dos seus pais, quando mais papéis foram oferecidos a ele, e ele percebeu que poderia fazer uma carreira.

Ao longo dos anos Paul fez participações em séries de TV muito conhecidas tal como Law & Order: SVU, Law & Order: Criminal Intent, Smallville, The O.C. e 8 Simple Rules for Dating My Teenage Daughter. Ele também estrelou como Luke Cates na série de curta duração Wolf Lake, onde interpretou um lobisomem. Também fez parte de Everwood como Tommy Callahan um amigo de Amy Abbott (Emily VanCamp) e American Dreams como Tommy DeFelice. O seu filme mais recente é The Baytown Outlaws com já lançamento em 2013. Atualmente está na série The Vampire Diaries, baseada na saga dos livros de mesmo nome da escritora Lisa Jane Smith, onde interpreta o papel de um vampiro, Stefan Salvatore juntamente com Nina Dobrev (Elena Gilbert) e Ian Somerhalder (Damon Salvatore).

Paul Wesley teve interesse pela interpretação quando viu um programa de artes no verão quando estava no terceiro ano no colégio. Desde então interpretou algumas obras no instituto de Marlboro High.

Em 2005, ele começou a ser creditado como Paul Wesley. Quando questionado porque mudou o seu nome profissional para Paul Wesley, ele respondeu, “O meu nome de nascimento é muito difícil de pronunciar! Eu pedi permissão à minha família para mudá-lo, e isto realmente ajudou minha carreira.”

A sua estreia como ator foi na serie Another World onde deu vida ao personagem de “Sean McKinnon”.

Paul começou então a ser relativamente conhecido por papéis em diferentes series de renome no âmbito estadunidense e internacional como Guiding Light, Smallville, Cold Case, The O.C., Wolf Lake, American Dreams.

O papel pelo que Paul se tornou mas reconhecido e começou a formar a sua base de fãs, foi como “Tommy Callahan”, personagem que apareceu na segunda temporada de Everwood, e cuja crítica positiva lhe deu a oportunidade de conseguir o papel de protagonista na mini-série da ABC Family Fallen assombrando pela audiência conseguida com um ator pouco conhecido.

Com tudo isto Paul seguiu sua inclusão no cinema com papéis secundários em Peaceful Warrior, Roll Bonce e Minority Report.

No ano de 2008 esteve no filme feito só para televisão Russel Girl, juntamente com a Amber Tamblyn, Leighton Meester e Torrey DeVitto, Killer Movie, com quem se casou em 2008, mas já não estão juntos no momento.

Na atualidade Paul está a atuar na série da The CW , The Vampire Diaries, baseada na saga de livros de mesmo nome da escritora Lisa Jane Smith, onde interpreta o papel do vampiro protagonista Stefan Salvatore, ao lado de Ian Somerhalder e Nina Dobrev. A expectativa da série não era muito alta, dado que o gênero vampírico que parece estar sendo demasiado utilizado nos últimos tempos, tais como a saga Crepúsculo e a série True Blood. No entanto, foi contra todos os prognóstico.