Sophia é filha única, ela nasceu e foi criada em Pasadena, Califórnia. Seu pai, Charles William Bush, é um famoso publicitário e fotógrafo de celebridades, e sua mãe, Maureen Bush, é fotógrafa de estúdio. Bush tem ascendência italiana, ela frequentou a Westridge School for Girls um colégio só para moças em Pasadena, onde foi obrigada a ter aulas de teatro, o que ela não gostava, bem como na Universidade do Sul da Califórnia. Ela foi um membro da fraternidade Kappa Kappa Gamma, onde atuou como Coordenadora Social. Bush frequentou a Universidade do Sul da Califórnia no curso de jornalismo por três anos antes de ser escalada para o papel de Brooke Davis em One Tree Hill em 2003.

Bush apoiou Barack Obama nas eleições de 2008. Em fevereiro de 2008, ela fez várias aparições no Texas, em apoio à campanha presidencial de Obama na eleição primária no Texas. Ela se juntou, em Dallas, Fort Worth, e Waco ao colega ator Adam Rodriguez. Também fez um tour principalmente em campus universitários, onde convocou os jovens eleitores a se envolver politicamente.

Sophia adora cães, tendo três, e gosta de fazer livros de recortes (um bocado parecida como a personagem dela em One Tree Hill). Foi considerada a #90 mulher mais sexy de 2007 pela revista FHM e #24 pela revista Maxim.

Bush fez sua primeira aparição no filme O Dono da Festa em 2002, no mesmo ano fez aparições no tele filme da HBO Ponto de Origem e na produção independente Learning Curves. Na sequência, ela fez várias aparições em séries de TV, incluindo Nip/Tuck, Sabrina, the Teenage Witch, e Punk'd. Ela estava no elenco do filme O Exterminador do Futuro 3: A Rebelião das Máquinas para interpretar "Kate Brewster", mas foi substituída por Claire Danes, porque o diretor a achou muito jovem para o papel. Em 2003, ela ganhou o papel de Brooke Davis na série One Tree Hill. Com o sucesso da série, Sophia ficou muito famosa.