Seu nome artístico foi retirado da frase most definitely.

O músico começou sua carreira no hip hop no grupo Urban Thermo Dynamics, juntamente com DCQ e sua irmã CES. Nesse início de carreira colaborou em álbuns de grupos como Da Bush Babies e De La Soul. Também tem o bem sucedido Black Star em conjunto com o músico Talib Kweli.

Ele também tem uma bem sucedida carreira de ator, concorrendo a premiações como Grammy, Emmy e outros. O músico também é um forte crítico da política mundial, com letras que tratam temas como o Furacão Katrina, a banalização do Rap e outros temas essenciais para o mundo.

O cantor tem uma história com o Brasil. Em outubro de 2006, Mos Def gravou o documentário ‘’’4Real’’’ (inédito no Brasil) no Rio de Janeiro, entrevistando o rapper MV Bill na Cidade de Deus, para conhecer os problemas sociais e comunitários da comunidade. Na época, esticou sua presença no país, e cantou na 7ª apresentação do festival Hutúz.

No dia 5 de dezembro de 2009, Mos Def foi uma das atrações do Festival Indie Hip Hop, ocorrido no SESC de Santo André, São Paulo. O rapper dividiu o palco com músicos como Kamau, Emicida, Mamelo Sound System, Banda Black Rio, entre outros.