Na sexta temporada, Mike casa-se com Susan, algo que leva Katherine a sofrer de um esgotamento nervoso. Uma grande rivalidade estabelece-se então entre as duas amigas e vizinhas. Lynette lida com a sua quarta gravidez, e esconde de Carlos o facto de que está grávida para conseguir uma promoção na empresa de marketing que ele chefia. Gabrielle tem grandes problemas com a sua sobrinha Ana (Maiara Walsh), e apercebe-se lentamente de que a sua filha Juanita (Madison De La Garza) sente-se ressentida por ter uma mãe pouco convencional. Bree mantém um caso amoroso com Karl, o ex-marido de Susan, enquanto se encontra presa no seu casamento com Orson, e uma nova família, que inclui a nova dona de casa Angie Bolen (Drea de Matteo), muda-se para Wisteria Lane, e agita o cenário notavelmente.