Inglaterra, 1884. Enola Holmes (Millie Bobby Brown) é uma adolescente cujo irmão, 20 anos mais velho, é o renomado detetive Sherlock Holmes (Henry Cavill). Quando sua mãe desaparece, fugindo do confinamento da sociedade vitoriana e deixando dinheiro para trás para que Enola faça o mesmo, a menina inicia uma investigação para descobrir o paradeiro dela, ao mesmo tempo em que precisa ir contra os desejos de seu irmão, Mycroft (Sam Claflin), que quer mandá-la para um colégio interno só de meninas. A caminho de Londres, ela conhece um lorde fugitivo e passa a desvendar quem pode estar atrás do garoto e que quer impedir que uma importante reforma política inglesa aconteça.
Baseado no romance O Caso do Marquês Desaparecido, de Nancy Springer.