O anime conta a história dos irmãos Alquimistas Edward Elric e Alphonse Elric. Quando eram pequenos, foram misteriosamente abandonados pelo pai. Logo depois, a mãe ficou doente e morreu. Desde então, Edward, o irmão mais velho, passou a culpar o próprio pai pela morte da mãe. Arrasados com a morte de quem tanto amavam, tentam revivê-la, utilizando uma técnica proibida da qual tomaram conhecimento lendo um dos livros que Hohenheim Elric havia deixado em casa, sobre Alquimia. Diz a Alquimia que pode se conseguir qualquer coisa, desde que se pague o que se deseja tanto com um valor equivalente. É a lei máxima da Alquimia, a "Lei da Troca Equivalente". Transmuta-se um objeto reorganizando e recombinando seus átomos. Como um corpo humano é composto por diversos elementos químicos, em teoria, pode-se criá-lo misturando os elementos certos e em suas devidas proporções. Pondo esta teoria na prática, os irmãos utilizam a receita do livro para trazer a mãe de volta a vida, e, como último ingrediente, acrescentam uma gota seu de sangue, que carrega as lembranças genéticas da mãe. Assim, é quebrado o maior tabu da Alquimia: a Transmutação Humana. Entretanto, os irmãos conseguem reviver apenas o corpo da mãe, sem alma. E por terem praticado a transmutação humana, são levados até a Porta da Alquimia (o Portal), onde o preço do corpo da mãe é cobrado: Edward perde sua perna esquerda, enquanto seu irmão Alphonse perde todo o seu corpo. Edward então sacrificou o seu braço direito em troca da alma do seu irmão, que ele selou em uma armadura.
Edward usa Automails (próteses mecânicas) implantadas no lugar dos membros perdidos, então os irmãos Elric partem em busca da lendária Pedra Filosofal, a qual, reza a lenda, amplia os poderes de um alquimista e através dela, fazendo com que possam ignorar a lei da troca equivalente, de modo que eles poderiam de alguma forma, recuperar seus corpos.