Girls acompanha os altos e baixos de um grupo de jovens mulheres na faixa dos 24 anos, vivendo em Nova Iorque. Na história, Hannah é uma aspirante a escritora que trabalha como editora no SoHo; Marnie é uma assistente de Relações Públicas determinada a trabalhar com questões do meio ambiente; e Jessa é uma artista que trabalha como professora.