O novo filme da série conta a história do agente Aaron Cross (Jeremy Renner), que se encontra sozinho em um lugar remoto e gelado desempenhando uma série de atividades desgastantes enquanto se medica e recolhe amostras do próprio sangue por um motivo desconhecido. Cross é, assim como Jason Bourne, resultado de um experimento médico para criar indivíduos superiores do ponto de vista físico e mental, fazendo parte de um programa secreto chamado Outcome – e que, correndo o risco de ser exposto agora que Jason está à solta, é encerrado pelo frio coronel Eric Byer (Edward Norton), que ordena a morte de todas as “cobaias”. Perseguido e dependente dos medicamentos para não retornar à condição de mero humano, o herói acaba se aliando à médica Martha Shearing (Rachel Weisz), também transformada em arquivo vivo pela decisão de Byer.