Um faroeste clássico de John Wayne, repleto de ação, começa com um espetacular assalto a um trem pagador, praticado por guerrilheiros confederados. O comandante do trem prende os líderes inimigos, mas os três tornam-se amigos quando a guerra termina. Juntos eles procuram os traidores da União, responsáveis por uma série de roubos a trens, uma missão que culmina com um empolgante tiroteio final.
Rio Lobo foi a quinta parceria de um período de mais de 22 anos entre John Wayne e o lendário diretor Howard Hawks.