Quando Samantha Newly (Christina Applegate) é atropelada por um carro, ela entra em coma por oito dias. Após esse período, ela acorda e não consegue se lembrar das coisas mais simples do seu passado, constituindo um caso de amnésia retrógrada. Antes de seu acidente, "Sam", como é conhecida, era uma pessoa de má-índole e cruel, até mesmo com seu namorado, Todd (Barry Watson). Agora, conforme redescobre sua vida, Samantha tenta tornar-se uma pessoa melhor.

Samantha Who? foi, durante seus primeiros 7 episódios, a sitcom estreante mais vista na temporada de TV de 2007-2008.