No vasto universo de super-heróis da DC Comics, a rica mitologia do Superman, do planeta Krypton e da Casa de El talvez seja a mais conhecida. É aí que entra a Supergirl (Melissa Benoist)! Nascida Kara Zor-El, no condenado planeta Krypton, quando pré-adolescente ela fugiu junto com Kal-El, mas só chegou à Terra muitos anos depois, após ter se perdido na Zona Fantasma. Protegida e criada por sua família adotiva, os Danvers, Kara cresceu à sombra de sua irmã adotiva, Alex, e aprendeu a esconder os poderes fenomenais que compartilha com o primo famoso. Anos depois, aos 24 anos, vivendo em National City e trabalhando como assistente para a CatCo Worldwide Media, da magnata Cat Grant, Kara passou tanto tempo tentando se encaixar que até se esqueceu de si mesma. Mas tudo muda quando ela decide abraçar suas habilidades sobre-humanas e se torna a heroína que sempre foi predestinada a ser. Com a ajuda do fotógrafo do Planeta Diário James Olsen, de sua irmã engenheira Alex e das pesquisas do supersecreto Departamento de Operações Extranormais (DEO), liderado por Hank Henshaw - incumbido de manter a Terra a salvo dos alienígenas -, Kara sobrevoa os céus para proteger seu mundo.