A série é centrada em cinco personagens que vivem em Pasadena, Califórnia: o físico experimental Leonard Hofstadter e o físico teórico Sheldon Cooper, ambos vivendo juntos, partilhando um apartamento e trabalhando no Instituto de Tecnologia da Califórnia - Caltech; Penny, uma garçonete e aspirante a atriz que mais tarde se torna uma representante farmacêutica, e que vive como vizinha de ambos; e o engenheiro aeroespacial Howard Wolowitz e o astrofísico Rajesh Koothrappali, amigos e colegas de trabalho geeks semelhantes e socialmente desajeitados de Leonard e Sheldon. Os hábitos geeks e o intelecto dos quatro rapazes entra em contraste em relação ao efeito cômico com habilidades sociais e senso comum de Penny.