Um confiante Homem-Aranha se sente como o herói supremo depois de lutar ao lado d'Os Vingadores e liderando uma equipe de heróis na Academia S.H.I.E.L.D. No entanto, quando o escalador de paredes descobre que seus maiores inimigos - Doutor Octopus, Hydra e o novo Sexteto Sinistro - estão trabalhando juntos para destruir ele e a S.H.I.E.L.D., ele se junta com uma nova equipa especial de Aranhas incluindo Miles Morales, Agente Venom, Aranha de Ferro e o misterioso novo Aranha Escarlate. Homem-Aranha e seus novos amigos precisarão usar todo o seu poder para superar seu maior desafio ainda.