Três anos depois dos eventos ocorridos em Uncharted 3: Drake's Deception, Nathan "Nate" Drake desistiu de ser um caçador de tesouros e tem uma vida normal com Elena Fisher. A sua rotina é interrompida quando Samuel "Sam" Drake, o seu irmão mais velho que supostamente estaria morto, entra na sua vida. Sam diz-lhe que precisa da ajuda de Drake para encontrar um artefacto muito antigo relacionado com o tesouro do pirata Henry Avery; a sua vida depende disso. Drake já o tinha tentado encontrar no passado, mas nunca chegou a qualquer conclusão, e assim é forçado a entrar de novo no mundo dos ladrões, com promessa de aventuras e a oportunidade de ajudar um familiar. Assim os dois irmãos com a ajuda de Victor "Sully" Sullivan, partem numa viagem em redor do mundo na busca do mítico tesouro, ao mesmo tempo que tentam desvendar a conspiração por detrás de Libertatia, a utopia pirata, dentro das florestas de Madagáscar. Dois rivais, Rafe Adler e Nadine Ross, querem encontrar o tesouro primeiro, e irão fazer a vida difícil aos dois heróis.