É uma modelo e atriz canadense. Seus papéis mais notáveis incluem, os filmes A Experiência, Meu Vizinho Mafioso, a mini-série de televisão canadense Would Be Kings para o qual ganhou o prêmio Gemini Awards de Melhor Atriz e a série She Spies, interpretando "Cassie McBain". Atualmente interpreta "Taylor Wethersby" em Eli Stone.

Henstridge nasceu em Springdale, Newfoundland, filha de Helen, uma dona de casa, e Brian Henstridge, um motociclista. Ela foi criada em Fort McMurray, Alberta, Canadá, e tem um irmão mais novo, chamado Shane. Aos treze anos de idade, entrou para a agência Casablanca Modeling Agency's pelo concurso "Look of the Year" e ficou em segundo lugar. No ano seguinte, Henstridge foi a Paris para seguir carreira como modelo. Aos quinze anos, foi apresentada em sua primeira capa de revista, a edição francesa da revista Cosmopolitan. Natasha passou a fazer comerciais de televisão para produtos como Olay, Old Spice e Lady Stetson. Após estabelecer uma carreira como modelo, Henstridge optou por seguir carreira no cinema.

Natasha foi casada com o ator Damian Chapa duas vezes. No entanto, o segundo casamento durou apenas alguns meses e o casal se divorciou em 1996. Ela tem dois filhos com o ator Liam Waite, Tristan River Waite, nascido em outubro de 1998, e Asher Sky Waite, nascido em setembro de 2001. Seu parceiro de longa data é o escocês-iraniano, cantor, compositor e ator Darius Danesh.

Em seu filme de estreia A Experiência, Henstridge interpretou "Sil", a engenharia genética alienígena / híbrido humano criado a partir de uma mensagem recebida pela SETI, que foge do cativeiro de um laboratório quando seus criadores tentam "sacrificá-la". Perseguida por uma equipe de especialistas que se unem para detê-la antes de sua "espécie" se multiplicar, "Sil" embarca em uma matança e ao mesmo tempo, descobrindo seu instinto poderoso para acasalar. A Experiência foi um sucesso imediato, tendo arrecadado $113 milhões[4]. Notável pelo seu conteúdo sexual, pelo filme Henstridge ganhou o MTV Movie Awards para "Melhor Beijo".

O filme deu a Henstridge uma plataforma para lançar sua carreira como atriz, mas a maioria dos filmes seguintes em que ela apareceu não foram tão bem sucedidos. A Experiência gerou uma continuação para A Experiência 2 - A Mutação, no qual um estrangeiro masculino acasala com "Eva", e gera uma duplicata genética de "Sil".

"Eva" era a forma mais suave e mais dócil do que a "Sil" original, criando um ar de simpatia pelo personagem, que passa a maior parte do filme presa em um habitat de vidro e submetida a experiências dolorosas. O filme foi um fracasso nas bilheterias, arrecadando $19 milhões. Alguns pequenos filmes independentes se seguiram, incluindo Bela Donna e Romance no Parque. Ela também estrelou ao lado de Jean-Claude Van Damme no filme de ação/aventura Risco Máximo. Apesar de ter algumas reservas sobre o gênero sci-fi, Natasha se inscreveu para Fantasmas de Marte de John Carpenter no papel principal e reprisou o papel de "Eva" em uma pequena participação em A Experiência 3.

Em 2000, ela estrelou em Meu Vizinho Mafioso e em 2004 na sua sequência Meu Vizinho Mafioso 2.
Henstridge desempenhou uma série de papéis na televisão, como, The Outer Limits e Saturday Night Live. De 2005 a 2006, Henstridge teve um papel recorrente na já cancelada série da ABC, Commander in Chief, estrelado por Geena Davis como a Presidente dos EUA. Ela também esteve em Mostly True Stories: Urban Legends Revealed do TLC, um programa sobre lendas urbanas.
Natasha estrelou na primeira temporada de South Park no episódio "Tom's Rhinoplasty" como um professora substituta, e foi creditada como "o filhote de A Experiência".

Henstridge trabalhou na série de TV She Spies, antes de seu cancelamento. Ela também realizou um filme para TV para o canal Lifetime intitulado A Viúva da Colina. Em 2006, ela filmou a mini séries da CTV original mini-série Would Be Kings, em Hamilton, Ontário, pelo qual ela ganhou o prêmio Gemini Awards.

Ela também atuou na expansão definida para vídeo game Command and Conquer 3: Tiberium Wars, intitulado Kane's Wrath.
Em 2008, Natasha desempenhou um papel no seriado da ABC, Eli Stone. Ela também tem se envolvido com duas novas produções, juntando-se ao elenco de Anytown de Dave Rodriguez, um drama indie que examina um ataque racista na escola e suas consequências. Henstridge interpreta uma âncora cobrindo um ataque a um menino indiano-americano por dois colegas que filmam o crime. O evento obriga a examinar os meios de comunicação do pós-11 de setembro. Ela também esteve envolvida com a produção de Should've Been Romeo da American Independent Pictures.