Simão Bacamarte é o protagonista, médico conceituado em Portugal e na Espanha, decide enveredar-se pelo campo da psiquiatria e inicia um estudo sobre a loucura e seus graus, classificando-os. Instalou-se em Itaguaí, onde funda a Casa Verde, um hospício, e abastece-o de cobaias humanas para as suas pesquisas. Passa a internar todas as pessoas da cidade que ele julgue loucas; o vaidoso, o bajulador, a supersticiosa, a indecisa, etc. Costa, rapaz pródigo que dissipou seus bens em empréstimos infelizes, foi preso por mentecapto. A prima de Costa que intercedeu pelo sobrinho também foi trancafiada. O mesmo acontece com o poeta Martim Brito, amante das metáforas, internado por que se referiu ao Marquês de Pombal como "o dragão aspérrimo do Nada". Nem D. Evarista, esposa do Alienista escapou: indecisa entre ir a uma festa com o colar de granada ou o de safira. O boticário, os inocentes aficionados em enigmas e charadas, todos eram loucos. No começo a vila de Itaguaí aplaudiu a atuação do Alienista, mas os exageros de Simão Bacamarte ocasionaram um motim popular, a rebelião das canjicas, liderados pelo ambicioso barbeiro Porfírio. Porfírio acaba vitorioso, mas em seguida compreende a necessidade da Casa Verde e alia-se a Simão Bacamarte. Há uma intervenção militar e os revoltosos são trancafiados no hospício e o alienista recupera seu prestígio. Entretanto Simão Bacamarte chega à conclusão de que quatro quintos da população internada eram casos a repensar. Inverte o critério de reclusão psiquiátrico e recolhe a minoria: os simples, os leais, os desprendidos e os sinceros. O alienista, contudo, imbuído de seu rigor científico percebe que os germes do desequilíbrio prosperam porque já estavam latentes em todos. Analisando bem, Bacamarte verifica que ele próprio é o único sadio e reto. Por isso o sábio internou-se no casarão da Casa Verde, onde morreu dezessete meses depois. Apesar do boato de que ele seria o único louco de Itaguaí, recebeu honras póstumas.