Ambientado nos anos difíceis da depressão americana de 1930, dois amigos, George e Leenie, na procura de trabalho, acabam chegando a uma fazenda na Califórnia. George é o líder e o único que pode controlar a incrível força física de Lennie, um doente mental de bom coração. Eles acabam conseguindo emprego e moradia, mas tem de enfrentar a arrogância do filho do dono e as investidas de sua mulher.