Will e Grace eram namorados na faculdade. Will estava confuso com sua sexualidade, até que no dia de ação de graças, Grace convida Will para ir até sua casa, lá decidem ter sexo. Na hora "H", Will percebe que é homossexual. A partir daí, os dois se tornam grandes e inseparáveis amigos, com várias situações hilariantes e atrapalhadas. A princípio, Will conhece Jack, um amigo com um estereótipo gay bem exagerado e, Grace conhece Karen, uma socialite que vive de álcool, dinheiro e remédios. Logo no início da série, Jack e Karen ganham destaque pela química das personagens, formando outra dupla de inseparáveis amigos.