O professor de simbologia Robert Langdon (Tom Hanks), depois de decifrar o código DaVinci, é chamado pelo Vaticano para investigar o misterioso desaparecimento dos quatro cardeais favoritos ao posto do papa, que acaba de falecer.
Agora, além de enfrentar a resistência da própria igreja em ajudá-lo nos detalhes de sua investigação, já que os fiéis não podem desconfiar do que se passa entre suas paredes, Langdon precisa decifrar charadas numa verdadeira corrida contra o tempo: em uma fita misteriosa enviada à igreja, o sequestrador afirma que os cardeais serão mortos, um a cada uma hora, em diferentes locais públicos de Roma.
Baseado no romance homônimo de Dan Brown.