Enquanto investigam o desaparecimento do Mestre Splinter após a derrota de Shredder, as Tartarugas Ninja deparam-se com os planos de uma raça alienígena - os Utroms - para abandonar a Terra e regressar ao seu planeta natal. Mas um acidente com uma unidade de teleportação envia as Tartarugas para um planeta longínquo, diretamente para o meio de uma guerra entre duas poderosas facções alienígenas... E na Terra, Shredder regressa dos mortos para consolidar novamente a sua base de poder com o auxílio de Karai, líder dos Foot Ninja no Japão. Guerras de gangs, viagens no tempo, novas personagens mutantes, um torneio interdimensional e o regresso de Shredder marcam a segunda temporada desta série.