Retomando algumas semanas depois de que Ben 10: Força Alienígena acaba, começa Ben 10: Supremacia Alienígena, Ben agora têm dezesseis anos de idade. O Omnitrix foi destruído e Ben consegui um sucessor do Omnitrix, o Ultimatrix (no Brasil, Superomnitrix), uma versão nova do Omnitrix antigo que não só lhe dá acesso ao seu poder original, mas também lhe permite evoluir as seus alienígenas para versões Ultimate . No episódio "Fama", um jovem fã chamado Jimmy Jones deduz a identidade secreta de Ben e revela para o mundo, Ben se torna uma celebridade, saudado pelas crianças como um heroi, mas desconfiado dos adultos e da mídia como uma possível ameaça; com Gwen, Kevin e Max ainda ao seu lado, Ben continua a batalha contra ameaças alienígenas da galáxia incluindo a determinação de cinco alienígenas que foram atacados por um vilão chamado Agreggor.