Abrangendo dez anos, a terceira temporada da série segue a família Borgia à medida que progride, para o alvorecer de um novo século. Cesare está esculpindo um caminho de conquista através dos Estados Pontifícios, Lucrécia tenta deixar sua marca em Roma, e Rodrigo, o envelhecido Papa e Alexandre VI, veem a idade destruir as suas forças. Em quatorze episódios, veremos dez anos na vida da família Borgia que, ao tentar unificar a Itália, testemunhando o declínio de Rodrigo e Cesare.