Rescue Me conta a história pessoal e profissional dos bombeiros da cidade de Nova York, mas muitos outros personagens têm sido introduzidos ao longo das quatro temporadas e que mantiveram-se como personagens principais.
O protagonista Leary, desempenha o papel de um bombeiro, Tommy Gavin, um personagem cuja vida é cheia de tormentos e cercada de caos. Tommy tem de lutar com a perda de seu primo e melhor amigo Jimmy Keefe, que morreu em 11 de setembro de 2001 e, frequentemente, Tommy tem visões do ocorrido.