É o guitarrista, compositor e principal vocalista da banda de rock alternativo Pixies. Frank era um universitário que exausto da vida comum que levava, deixou tudo para trás junto com seu colega Joey Santiago e decidiram montar uma banda de rock. Através de um anúncio em jornal, encontraram Kim Deal para ser a baixista da banda. Kim chamou seu amigo, David Lovering e os quatro formaram então os Pixies. A banda parou por um longo período, no qual Frank Black e Kim Deal mantiveram suas carreiras em separado, retornando em 2004.

Frank nasceu em Medical St. Elizabeth's Center. Ainda bebê ele viveu em bares, porque seu pai era dono de um. Francis foi introduzido à música cedo, já que seus pais ouviam o folk rock dos anos 60. Sua primeira guitarra foi dada pela sua mãe, uma clássica Yamaha. Assim, Francis começou a tocar com 11 ou 12 anos de idade. A família Thompson mudou-se para a Califórnia e Massachusetts, primeiro com seu pai e em seguida, com seu padrasto, um homem religioso. Seus pais haviam se separado duas vezes na época em que ele estava no primeiro grau. Quando Frank tinha 12 anos, sua mãe e o padrasto entraram para uma igreja evangélica chamada Assembleia de Deus, isso influenciou muitas de suas canções escritas com o Pixies, que muitas vezes se referem à Bíblia. Então ele descobriu na música o rock cristão e o compositor Larry Norman, quando tinha 13 anos. Norman influenciou na medida em que ele nomeou o primeiro EP do Pixies e uma letra na música da banda "Levitate Me" depois de um dos bordões de Norman, "vamos lá, peregrino!". Frank descreveu mais tarde a música que ele ouvia durante a sua juventude: "Eu costumava andar com uns desajustados. [...] Nós éramos do grupo dos 'nós escutamos música excêntrica'. Eu nem estava indo em grandes shows nem lugares pequenos pra ver as bandas, eu só comprava discos em lojas de discos usados e tomava emprestado na biblioteca. Só escutava coisas tipo Emerson, Lake & Palmer. Então eu não conhecia punk rock, só comecei a ouvir falar no ensino médio. Mas provavelmente foi bom que eu não conheci, porque eu escutava um monte de discos dos anos 60 e música gospel."

Antes de Francis entrar no último ano, sua família mudou-se para Westport, Massachusetts. Durante este tempo, Francis compôs várias músicas que apareceram em sua carreira mais tarde, incluindo "Here Comes Your Man" do álbum Doolittle, o maior sucesso da banda. Depois de terminar o ensino médio em 1983, estudou na Universidade de Massachusetts Amherst, graduando-se em antropologia. Ele dividiu um quarto com outro colega por um semestre antes de morar com o futuro guitarrista do Pixies, Joey Santiago. Os dois partilharam o interesse no rock e Santiago introduziu Francis no punk dos anos 70, lhe mostrando David Bowie. Eles começaram a tocar juntos e foi nesta época que Francis descobriu o The Cars, uma banda que descreveu como "muito influente pra mim e pro Pixies". Em seu segundo ano de faculdade, Frank embarcou em uma viagem a San Juan, como parte de um programa de intercâmbio. Ele passou seis meses em um apartamento com um companheiro de quarto, que tinha um comportamento "psicopata", que mais tarde serviu de inspiração direta para a canção "Crackity Jones". Muitas das primeiras canções da banda fazem referência a experiências de Francis em Porto Rico. Ele não conseguiu aprender a falar espanhol e deixou os estudos após ter a ideia de ir para a Nova Zelândia ver o cometa Halley (mais tarde ele disse que "parecia a coisa mais legal e romântica para fazer naquele momento"). Francis escreveu uma carta pedindo a Santiago, com as palavras "agora é a hora, Joe", para juntarem-se em uma banda no seu regresso a Boston.

Cônjuge: Violet Clark (desde 2003), Jean Black (ex-esposa)
Filhos: Lucy Berlin e Jack Errol Thompson.