A história apresenta criaturas onipresentes chamadas Mushi (蟲? lit. Inseto) que freqüentemente apresentam poderes sobrenaturais. Os mushis são descritos como seres em contato com a essência da vida na sua forma mais básica e pura. Devido à sua natureza efêmera, a maioria dos seres humanos são incapazes de perceber os mushis e são alheios à sua existência, mas há alguns que possuem a capacidade de ver e interagir com tais seres. Uma dessas pessoas é Ginko (ギンコ?), o personagem principal da série. Ele emprega-se como um "Mushishi" (termo dado a pessoas que possuem a habilidade de enxergar Mushis) viajando de um lugar para outro a pesquisar mushis e ajudar pessoas que sofrem de problemas causados por eles. A série é uma antologia de episódios em que os únicos elementos em comum entre os episódios são Ginko e os vários tipos de Mushi. Não há excesso de arqueamento trama.