Quatro irmãos: Lee, Marc, Megan e Tony Clark, estudantes da Escola Southdale, se tornam espiões da WOOHP (Organização Mundial de Proteção Humana, em português). Comandados por Jerry, eles irão se envolver nas mais perigosas missões.

Esta série é derivada da famosa "Três Espiãs Demais" (Totally Spies!).