O mais estranho grupo de heróis da DC está de volta para salvar o mundo. Após a derrota de Mr. Nobody (Alan Tudyk – “Harley Quinn”), os membros da Patrulha do Destino se vêem encolhidos e presos na pista de carros de corrida de Cliff. Aqui eles começam a lidar com seus sentimentos de traição por Niles Caulder, também conhecido como The Chief (Timothy Dalton – “Hot Fuzz”), enquanto confrontam sua própria bagagem pessoal. Como cada membro enfrenta o desafio de crescer além de suas próprias experiências traumáticas passadas, eles devem se unir para abraçar e proteger o membro mais novo da família: Dorothy Spinner (Abigail Shapiro – “Broadway Kids Against Bullying: I Have a Voice”), a filha de Niles, cujos poderes permanecem uma ameaça misteriosa, mas real, para trazer o fim do mundo.