Situado em uma Terra alternativa em meados do século XX, Strike Witches conta a história de uma luta para proteger o mundo usando uma combinação de magia e tecnologia em uma recriação ficcional de eventos ocorridos na II Guerra Mundial com os exércitos nacionais unir forças para enfrentar uma ameaça alienígena esmagadora juntos em vez de lutar entre si. As Strike Witches são mulheres jovens com alto potencial mágico que são recrutadas em organizações militares em todo o mundo para lutar contra o Neuroi enigmática, que começou uma invasão de escala sem precedentes em território humanos no ano de 1939. Estes inimigos apareceram freqüentemente e sem aviso em muitas áreas em todo o mundo ao longo da história. As armas do Neuroi principalmente assumir formas semelhantes às aeronaves, mas sua tática mais ameaçadora é a disseminação de um miasma corrosivo. Não só os seres humanos normais não tem defesa contra esse miasma, mas os remanescentes dos terrenos afectados por ela são processados pelo Neuroi em novas armas, destruindo grandes áreas de antigas nações para o mar. Como o miasma parece ser incapaz de se espalhar através de grandes massas de água, a humanidade possui áreas designadas como as suas principais linhas de defesa.