DeMartini é o caçula de seis filhos e sua família mudou-se para San Diego, Califórnia. Ele ficou interessado em música rock, devido à influência de seus irmãos mais velhos e Bernard James, cuja banda ensaiava no porão da família. A avó de DeMartini também trabalhava com música,criando acompanhamentos de piano para filmes mudos em Preston, Minnesota.

Sua mãe comprou-lhe uma guitarra a seu pedido quando ele tinha sete anos de idade. Enquanto lutava desde cedo para aprender a tocar, ele ficou frustrado e quebrou o instrumento como ele tinha visto Pete Townshend do The Who fazer no palco. Sua mãe, irritada, se recusou a comprar um substituto. Aos 15 anos, ele recebeu dinheiro suficiente no Natal para comprar uma nova guitarra elétrica. Ele teve aulas para aprender a técnica básica de guitarra, aprendeu rapidamente e formou uma banda chamada The Plague. Mais tarde ele formou outra banda conhecido como Aircraft.

Em 1979, ele tocou o seu primeiro concerto em frente a uma pequena multidão em La San Diego School Jolla. Nessa época ele estava surgindo como um dos mais procurados e talentosos jovens guitarristas da área de San Diego, vencendo o concurso Guitar Center do ano.
Ele se formou no colegial em 1981. DeMartini começou a ter aulas em uma faculdade local, mas no primeiro semestre foi convidado para se juntar a Mickey Ratt, a banda que viria a ser a banda de metal altamente bem sucedida em 1980, Ratt.