A sexta temporada será misteriosa e sombria. O Céu e o Inferno foram deixados numa imensa confusão desde os acontecimentos apocalípticos da quinta temporada. E agora, monstros, anjos e demônios vagueiam num mundo sem leis e caótico. Entretanto, Dean Winchester, que decidiu abandonar a vida de caçador para sempre, encontra-se a ser tentado a voltar à antiga vida por, nada mais, nada menos, que Sam Winchester (que por sua vez conseguiu escapar do Inferno). Os dois voltam a reunir-se na caça contra as criaturas do mal mas rapidamente percebem que não são mais os mesmos, que a sua relação está completamente diferente e nada é o que parece.