Seus quadrinhos retratam sua vida, ou sua vida é como uma história em quadrinhos? Esta poderia ser a indagação de Caroline Duffy, uma desenhista de tiras de jornal famosa e bem sucedida, mas que chegou aos 30 anos ainda sonhando com seu príncipe encantado. Autora da tira autobiográfica Caroline in The City, ela mora sozinha com sua gata de estimação, Salty, em Nova York, cercada de tipos bem pitorescos: a vizinha e melhor amiga, a desbocada atriz Annie Spadaro, Del Cassidy, primeiro seu noivo, depois seu empresário, agente e, em última instância, seu melhor amigo. Tem também o amigo, depois empregado e eventual sócio de Del, o estranho Charlie, um cara que só anda de patins.

A primeira temporada faz um crossover com as séries "Friends" e "Frasier", contando com as aparições de Chandler Bing, Daphne Moon e Niles Crane.