“Knucklehead” acompanha um vigarista chamado Eddie Sullivan. Depois de se endividar com um criminoso local, Eddie busca dinheiro e cria um esquema para consegui-lo rapidamente. O plano envolve Walter, um gigante bastante gentil que passou a vida toda em um orfanato. Como o lar de Walter sofre de problemas financeiros, Eddie convence uma freira de lá que o gigante é a salvação – ele pode ganhar dinheiro como lutador. Com a companhia de outra freira do orfanato, os três viajam pelo sul dos EUA em busca da premiaçao de torneios de luta não sancionados. Durante a viajem para um torneio de MMA (Vale-Tudo) semi profissional em New Orleans, Walter descobre como é a vida fora do orfanato, enquanto Eddie entra em conflito moral e deve decidir se continua com a trapaça ou se cumpre a palavra que deu à Walter, que acabou se transformando em seu único amigo de fato.