Vinte anos depois, John Rambo vive na Tailândia e leva uma vida simples e solitária nas montanhas, pescando e capturando cobras venenosas para vender. Um grupo de missionários precisa passar pelas minas terrestres escondidas pelo caminho que leva ao campo de refugiados, onde pretendem entregar suprimentos médicos e comida para a tribo Karen. Depois de muita insistência, Rambo aceita levá-los, porém, um tempo depois, o grupo é sequestrado pelo exército birmanês e ele decide resgatá-los.