Foi um clarinetista, saxofonista, cantor e bandleader de jazz.

Em 1910, ele formou sua primeira banda, com o qual participa de passeios de vaudeville e apresenta uma comédia musical. Baterista Earl Fuller, em 1917, confiada a direção musical do grupo, com quem gravou vários álbuns, competindo com a Original Dixieland Jazz Band. No palco, uma vez formado o seu próprio grupo (1919), aparece em trajes relacionados com o seu amor pelo teatro. Os inúmeros discos gravados pela Columbia Records dar grande popularidade como uma banda para dançar, participando em filmes e excursionou pelos Estados Unidos e Europa. Entre os músicos que tocam em sua banda, são Muggsy Spanier, George Brunis, Jimmy Dorsey, Fats Waller, Jack Teagarden e muitos outros. A orquestra continua a gravar (e para a Decca), girando e agindo em rádio e televisão bem na década de 1940.

O estilo de Lewis foi claramente comercial, voltada para a dança, influenciada pela tradição judaica, às vezes burlesca, lírico e barroco. No entanto, ele teve influência sobre músicos como Benny Goodman, além de exercer band-escola real.