Na Ilha de Santa Cruz, um crime envolve a todos. Enquanto as investigações do detetive Peçanha acontecem, uma história de amor acontece entre o biólogo João Pedroso, que abandonou a profissão e passou a viver da pesca, e Ana Clara, a jovem e infeliz esposa do secretário de saúde, Dr. Ângelo Marcos, um homem corrupto e perigoso.
Por sua vez, a jovem Branca, filha do pescador Cirino, despreza seu pretendente Joaquim por ser apaixonada por João Pedroso, e faz tudo para conquistá-lo, chegando a recorrer às feitiçarias do pai-de-santo Bará, e a moça não percebe o interesse do padre Monteirinho, atormentado pela atração que sente por ela.
Na ilha também mora o Dr. Lúcio Nemésio, que se utiliza do hospital público para realizar uma série de experiências genéticas, com o objetivo de criar uma espécie de sub-raça.
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Críticas e opiniões sobre O Sorriso do Lagarto