Na temporada final, o mundo de Leonardo Da Vinci começa a cair com a cidade de Otranto sendo invadida pelos otomanos. No campo de batalha, os turcos usam as próprias armas de Da Vinci, após os seus designs terem sido roubados por alguém em quem ele confiava. Essa traição irá assombrar Leonardo mesmo depois da batalha ter terminado, assim como a morte durante a luta daqueles que ele amava. Quando Roma inicia uma cruzada contra os turcos, Leonardo aproveita a oportunidade para participar da mesma, mas sua missão se torna complicada quando uma série de assassinatos começa a aterrorizar a Itália, colocando a própria cruzada em risco.