O primeiro longa-metragem de Lafia foi The Blue Iguana, que ele escreveu e dirigiu, além de produzir a trilha sonora. Foi selecionado para ser exibido em uma sessão especial à meia-noite no Palais des Festivals no Festival de Cinema de Cannes de 1988. Lafia coescreveu o roteiro de Child's Play (1988). Como roteirista creditado, ele foi responsável por cunhar o nome "Chucky" e contribuir com diálogos de marca registrada como "Oi, eu sou Chucky, quer brincar?". Após seu lançamento, Child's Play foi o número um nas bilheterias norte-americanas. O filme ganhou um Saturn Award de Melhor Filme de Terror, bem como uma indicação de melhor roteiro. O filme também foi uma Seleção Oficial no Festival International du Film Fantastique d'Avoriaz. Lafia dirigiu Child's Play 2 (1990). O filme estreou em primeiro lugar nas paradas de bilheteria norte-americanas. Foi indicado ao Saturn Award e foi uma Seleção Oficial no Festival International du Film Fantastique d'Avoriaz. Lafia seguiu Brinquedo Assassino 2 com Man's Best Friend (1993), que ele escreveu e dirigiu para a New Line Cinema. O filme estreou em segundo lugar nas paradas de bilheteria da América do Norte e foi selecionado para o Prêmio Especial no Festival International du film fantastique de Gérardmer por um painel de jurados liderado por Terry Gilliam e Walter Hill. Man's Best Friend também recebeu uma indicação ao Saturn Award na categoria ficção científica. O filme foi uma Seleção Oficial no Festival Internacional de Cinema Fantástico de Bruxelas, bem como no Festival de Cinema de Beauvais Cinemalia.

Em meados da década de 1990, Lafia se tornou um dos pioneiros das novas mídias. Ele dirigiu o videogame live-action Corpse Killer (1994) para a Digital Pictures/Sega, e um featurette interativo, Bombmeister (1995), para a Sony/Interfilm. Ambos os trabalhos casaram tecnologia de computador com imagens live-action e gráficos digitais para apresentar ao público um mundo interativo que estava apenas começando a emergir. Lafia também se tornou ativo na televisão episódica e de longa duração, dirigindo vários episódios de Babylon 5 e filmes de TV: The Rats , Chameleon 3: Dark Angel, Monster, Firestorm: Last Stand at Yellowstone e Code 1114 para Paramount, Fox, A&E e CBS. Isso culminou na minissérie da NBC 10.5 (2004) e sua sequência 10.5: Apocalypse (2006), que Lafia escreveu, dirigiu e produziu. Após seu lançamento, 10.5 se tornou a minissérie de maior audiência do ano, atraindo vinte milhões de espectadores por duas noites, e está entre as cinco melhores minisséries da década.

Antes de sua carreira como cineasta, Lafia estava envolvido na cena musical underground de Los Angeles. Atendendo pelo nome de John J. Lafia, seu trabalho inicial Prayers (1984) foi lançado no selo somente de fitas cassete Tranceport Tapes, apresentando uma capa de álbum de Lane Smith e arte original de Lafia.Isso foi seguido por faixas em LA Mantra Two (1984) e Phantom Cuts (1985). Lafia também foi destaque na antologia de palavra falada English as a Second Language (1983) ao lado dos poetas de Los Angeles Charles Bukowski , Wanda Coleman e Exene Cervenka. Ele tem uma faixa na compilação alemã Voices from North America (1994), gravada com o produtor/músico Ethan James. Em 2008, Lafia começou a se concentrar em compor e gravar mais uma vez. Ele criou a curta ópera rock The Ballad of Frank and Cora (2013), para a qual escreveu a música e executou os vocais para o papel-título. Em 2019, um LP duplo de edição limitada com músicas de John foi lançado pela Discos Transgenero e pela Aguirre Records. Esta coletânea, John Lafia 1980–1985 , foi lançada digitalmente logo depois. Ele estava preparando mais lançamentos abrangendo o mesmo período e continuando a gravar novo material em seu estúdio na área de Silver Lake, em Los Angeles, Califórnia.

Morte
John Lafia tirou sua vida em 29 de abril de 2020. Ele deixa filhos e ex-esposa.