Santiago-Hudson nasceu em Lackawanna, New York, filho de Alean Hudson e Santiago Ruben, um trabalhador da ferrovia.
Seu pai era porto-riquenho e sua mãe era Africano americanos.
Ele foi para Lackawanna High School, ganhou seu diploma de bacharel da Universidade de Binghamton, e seu mestrado primeiro da Wayne State University. Ele recebeu um doutorado honorário de letras de Buffalo State College.
Ele escreveu Lackawanna Blues, uma peça autobiográfica em que ele retratou a si mesmo e cerca de vinte personagens diferentes de seu passado, que foi produzido em Nova York. Ele adaptou-o para um altamente aclamado, premiado filme da HBO de 2005, em que as partes seria interpretado por pessoas diferentes, que lhe rendeu o Prêmio Humanitas e ganhou Emmy e Writers Guild of America Award nomeações.
Santiago-Hudson apareceu na Broadway em Jelly Jam Última e recebeu o Tony de 1996, para sete August Wilson Guitars.
Na televisão atuou na dramas do dia Another World e All My Children. Seu trabalho em séries primetime ter incluído Os Mistérios Cosby, New York Undercover, NYPD Blue, Touched by an Angel, The West Wing, Third Watch, Law & Order: Special Victims Unit, e cinco episódios de Law & Order (que coincidentemente estrelas Lackawanna Blues estrela S. Epatha Merkerson), entre outros.
Ele estrelou como New York City Police Captain Roy Montgomery no Castelo série da ABC até a morte de seu personagem ocorreu no final da terceira temporada.