Foi um político de destaque da Alemanha Nazi. Nomeado Delegado do Führer (Stellvertreter des Führers em alemão) por Adolfo Hitler em 1933, prestou serviço neste cargo até 1941, quando viajou de avião, sozinho, para a Escócia, numa tentativa de negociar a paz com o Reino Unido durante a Segunda Guerra Mundial. Foi detido e, posteriormente, julgado por crimes de guerra, sendo condenado a prisão perpétua.
Hess alistou-se no 7.º Regimento de Artilharia Terrestre da Baviera no início da Primeira Guerra Mundial. Foi ferido por diversas vezes e recebeu a Cruz de Ferro de segunda classe, em 1915. Pouco antes da guerra terminar, Hess matriculou-se na força aérea como piloto-aviador, mas não chegou a combater. Deixou as forças armadas em Dezembro de 1918 com a patente de Leutnant der Reserve (Tenente de Reserva).
No Outono de 1919, Hess entrou para a Universidade de Munique, onde estudou geopolítica com Karl Haushofer, um proponente do conceito de Lebensraum ("espaço vivo "), que mais tarde se tornaria um dos pilares da ideologia do Partido Nazi. Hess juntou-se ao NSDAP em 1 de Julho de 1920, e esteve ao lado de Hitler a 8 de Novembro de 1923 no Putsch da Cervejaria, uma tentativa falhada dos nazis de tomarem o controlo do governo alemão. Durante o tempo de prisão devido ao golpe, Hess ajudou Hitler a escrever a sua obra, Mein Kampf, que se tornou numa das fundações da plataforma política do NSDAP.
Depois da tomada de poder nazi em 1933, Hess foi designado para Delegado do Führer do NSDAP, e recebeu um cargo no gabinete de Hitler. Passou a ser o terceiro homem mais poderoso da Alemanha, atrás de Hitler e Hermann Göring. Para além de aparecer em manifestações e palestras em nome de, Hess redigiu grande parte da legislação, incluindo as Leis de Nuremberg de 1935, as quais retiravam os direitos dos judeus na Alemanha, e que estiveram na origem do Holocausto.
Hess continuou o seu interesse na aviação, e aprendeu a pilotar os mais modernos aviões que estavam a ser desenvolvidos no início da Segunda Guerra Mundial. A 10 de Maio de 1941, voou sozinho para a Escócia, onde esperava reunir-se com Douglas-Hamilton, o qual ele pensava fazer parte da oposição ao governo britânico, para falar sobre acordos de paz. Hess foi preso de imediato à sua chegada, e detido sob custódia britânica até ao final da guerra, voltando à Alemanha para ser julgado nos Julgamentos de Nuremberg, em 1946. Durante uma grande parte do julgamento, alegou sofrer de amnésia, mas, mais tarde, admitiu tratar-se de um estratagema. Hess foi condenado contra crimes contra a paz e conspiração com outros líderes alemães para cometer crimes, e foi transferido para a Prisão de Spandau em 1947, após ser condenado a prisão perpétua. A sua família e destacados políticos, tentaram que fosse libertado mais cedo, mas foram impedidos pela União Soviética. Morreu em 1987, com 93 anos de idade, depois de se suicidar, em Spandau.