Após Kara (Melissa Benoist) ter parado o Reino e as ameaças do Arrasa-Mundos ao nosso planeta e à humanidade, a garota de aço sofrerá mudanças em sua vida. Dessa vez ela lutará contra ameaças como Liberty Mitra (Sam Witwer) e Mercy Graves (Sam Witwer), dentre outros vilões que ainda serão revelados. Além destes, J’onn (vivido por David Harewood), Jimmy (Mehcad Brooks) e Alex (Chyler Leigh) voltarão para ajudar Kara. E, apesar de Winn (Jeremy Jordan) ter ido para o futuro, a equipe contará com uma nova dupla de aliados para deter os planos de Brainiac-5 (Jesse Rath), bem como Nia Nal (Nicole Maines).