Bertinelli nasceu em Wilmington, Delaware. Em Los Feliz, parte de Los Angeles, California, ela estudou atuação na Tami Lynn School of Artists. Ela frequentou Granada Hills High School até 1978, mas não se graduou. Em janeiro de 2008, ela estava buscando o necessário para conseguir seu diploma de ensino médio.
Bertinelli era casada com Eddie Van Halen, tiveram um filho juntos, Wolfgang William Van Halen, mas acabaram se divorciando. Escreveu um livro autobiográfico, "Losing It: And Gaining My Life Back One Pound at a Time", nesse livro ela conta os dois principais motivos de ter acontecido o divórcio, Van Halen havia se tornado viciado em cocaína e continuava fumando apesar de já ter perdido metade de sua língua e fazer tratamento para câncer de língua.
Atualmente tem estado em um relacionamento com Tom Vitale, desde 2004. Casaram-se em janeiro de 2011, em Malibu, California. Bertinelli usou um vestido feito especialmente para ela, do designer David Meister.
É mais conhecida por suas interpretações em One Day at a Time, como Barbara Cooper Royer, Touched by an Angel, como Gloria e por Hot in Cleveland como Melanie Moretti.

Cônjuge: Tom Vitale (desde 2011), Eddie Van Halen (de 1981 a 2007)
Filhos: Wolfgang Van Halen