William Desmond começou a sua carreira de espectáculo no vaudeville e no palco. Ele tinha sua própria companhia teatral quando que ele fez sua estréia no cinema em Kilmeny (1915). Começando em papéis dramáticos, Desmond logo mudou para filmes de faroeste e seriados de ação e tornou-se uma grande estrela ocidental.
Quando começou o som Desmond tinha quase 50 anos de idade e logo foi relegado a papéis secundários. Ele continuou fazendo filmes na década de 1940.
Desmond morreu aos 71 anos, de infarto do miocárdio, em Los Angeles, Califórnia, e foi inumado na Chapel of the Pines Crematory, em Los Angeles.