Filho de Tenente-Coronel do Exército Britânico, passou sua infância em várias cidades, passa a morar entre Londres e Wyberslegh após a morte de seu pai. Estudou no Corpus Christi College da Universidade de Cambridge, porém largou o curso sem um diploma. Trabalha então como secretário do violinista André Mangeot, época em que entra em contato com o poeta W. H. Auden e publica seu primeiro livro. Em 1928, começa a cursar medicina no King's College London, desistindo 6 meses depois para ir morar em Berlin, pela sua reputada liberação sexual. Em Berlin, apaixona-se por Heinz e conhece Jean Ross e Gerald Hamilton, ambos fontes de, respectivamente, seus personagens Sally Bowes e Sr. Norris. Conhece também o novelista E. M. Forster, que seria seu mentor. Além de trabalhar em novelas neste período, trabalha como tutor particular.
Com a ascenção nazista, deixa Berlin e passa a viver em vários países europeus, visitando também a China, junto com Auden.
Vai então para Nova Iorque, em 1939, e decide emigrar para os Estados Unidos junto com Auden. Nos Estados Unidos, torna-se amigo de Truman Capote, influenciando seu livro Bonequinha de Luxo. Conhece Gerald Heard e, junto com ele e Aldous Huxley, Bertrand Russell, Chris Wood, John Yale e J. Krishnamurti começa a estudar textos místicos.
Em 1946, torna-se cidadão americano e começa a viver com o fotógrafo William Caskey, com quem viaja pela América do Sul em 1947. Em 1953, conhece Don Bachardy, com apenas 16 anos, e ambos passam a viver juntos até a morte de Isherwood. Nesta época, torna-se professor de Literatura Inglesa na Universidade de Los Angeles. Continua a publicas várias histórias, e em 1964 publica A Single Man, sua história mais aclamada. Bachardy torna-se um desenhista renomado. Em 1986, Isherwood morre de câncer de próstata, sendo seu corpo doado para a Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia, Los Angeles.